國衛院超前部「鼠」,抗疫研究總動員
快篩、藥物與疫苗研發
話焦點
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對抗嚴重特殊傳染性肺炎(以下簡稱COVID-19)疫情的戰役中,財團法人國家衛生研究院(以下簡稱國衛院)在今(2020)年初便開始規劃培養基因編輯實驗鼠模型,希望提供研究強力的後援,透過扎實的準備與過去累積的深厚實力,國衛院在快篩試劑、藥物與疫苗的研發上現出曙光。
 
在國衛院實驗室的一角,可於透明籠子中看到一隻隻黑色小鼠,一般人可能不知道,這些研究上的「護國神鼠」在研發COVID-19相關治療藥物與疫苗上,扮演極關鍵的角色,也因為國衛院團隊在培育適合實驗鼠方面的超前部「鼠」,當後續進行藥物、疫苗研發等動物試驗,研究人員才有實驗小鼠可供運用。

適合的實驗鼠模型 為研究重要基礎
國衛院院長梁賡義與副院長司徒惠康對於國衛院團隊的努力付出與這批實驗小鼠的誕生皆深表肯定。談到這批實驗小鼠的特殊之處,司徒惠康解釋,造成COVID-19的新型冠狀病毒(以下簡稱SARS-CoV-2)與過去嚴重急性呼吸道症候群(以下簡稱SARS)、中東呼吸症候群(以下簡稱MERS)冠狀病毒類似,必須仰賴人類呼吸道細胞上的ACE2受體,才會造成感染。而一般老鼠的ACE2與人類有些胺基酸序列上的差異,並不適合做SARS-CoV-2相關實驗。

事實上,過去SARS、MERS流行期間,國際上已有研究團隊將人類的ACE2受體植入小鼠模型,COVID-19的疫情在今(2020)年年初興起,全世界開始著手研發抗疫藥物、疫苗的同時,研究學者意識到實驗鼠模型的重要性,這些基因轉殖實驗鼠很快就遭搶訂一空。此時,國衛院團隊便動員自行研發培養實驗鼠模型,司徒惠康分析,傳統產生適合SARS-CoV-2實驗鼠的做法是運用顯微注射將人類整段ACE2注入小鼠受精卵,人類ACE2就會與小鼠染色體嵌合,小鼠出生後,便成為基因轉殖實驗鼠,但此方法較難預測基因嵌入的位置,也較難評估置入之基因與小鼠原有的ACE2彼此之影響,有其不確定性。
國衛院培育基因編輯實驗鼠,為藥物、疫苗研發提供適合動物模型。
單株抗體試劑 吸引廠商目光
建立基因編輯實驗鼠模型為國衛院耕耘防疫科技研發的一環,值此同時,當傳出COVID-19疫情,國衛院團隊便傾全力於研發COVID-19快篩試劑、治療藥物與疫苗發展。梁賡義表示,雖然臺灣的疫情趨於緩和,但國衛院的研發工作不曾鬆懈,一旦開放外籍旅客入境,可能導致COVID-19捲土重來,或年底出現第二波疫情,國衛院團隊累積多時的厚實能量便可派上用場,而所有的基礎,可追溯自2003年臺灣爆發SARS疫情時期。

在SARS流行時期,國衛院曾與國防醫學院預防醫學研究所團隊合作找出可檢測SARS病毒的單株抗體,而SARS病毒與SARS-CoV-2都屬於冠狀病毒家族。今(2020)年1月,全球公告SARS-CoV-2的基因序列後,國衛院團隊發現,當初用來檢測SARS病毒的單株抗體不僅可辨識SARS病毒,其辨識病毒的部位也與這次SARS-CoV-2的基因序列一致。從二月到三月,研究團隊陸續進行相關測試,證實這些單株抗體確實可辨識SARS-CoV-2抗原相關蛋白質。

目前檢測SARS-CoV-2的技術分三大類:核酸檢測、抗原檢測與抗體檢測。其中核酸檢測為傳統檢測方式,主要原理是以核酸增殖方式放大病毒基因序列,也就是運用「聚合酶鏈鎖反應」(Polymerase Chain Reaction,PCR)引起病毒核酸增殖,這類檢測方式的優點為靈敏度高,可以精準抓到SARS-CoV-2訊號,因此專一性強,不過需要很專業、龐大的設備,搭配專業人員的操作,才能知道成果,操作時間約需要四個多小時。

至於上述國衛院與國防醫學院預防醫學研究所團隊所研發的單株抗體試劑屬於抗原檢測,檢測15分鐘即可知道結果,比核酸檢測迅速許多,單株抗體試劑主要為檢驗受試者體內是否含SARS-CoV-2抗原-S蛋白,一旦發現SARS-CoV-2抗原-S蛋白的蹤影,代表正處於感染狀態,必須盡快隔離、治療,避免病毒擴散,這對防疫工作至關重要。而抗體檢測則以抗體為檢測目標,可了解受試者是否曾受感染與其免疫狀況,不過需等到感染中、後期才能驗出抗體,在精準度方面,尚有許多進步空間。

在4月8日,國衛院舉辦一場技術公告說明會,當時多家民間廠商表示願意以國衛院研發的單株抗體為基礎,在精準性、單一性、靈敏度等層面持續優化,期待製造本土快篩製劑,未來可在短時間迅速精準偵測SARS-CoV-2,截至6月份,已有5組廠商與國衛院簽約,進行進一步合作計畫。

「我們也透過其他方式,試著提升單株抗體的靈敏度。」梁賡義指出,目前有民間晶片大廠研發特殊晶片模式,這部份有機會結合國衛院單株抗體檢驗技術,協助提升單株抗體的靈敏度,這樣的合作契機或許可以讓臺灣COVID-19快篩檢測科技有突破性的發展。
研究人員花費許多心血,致力提升單株抗體快篩試劑的靈敏度。
找尋有效治療藥物 刻不容緩
面對SARS-CoV-2來勢洶洶,找出適合治療策略成為全世界醫界、學界當務之急,自從美國醫師發現美國藥廠吉立亞公司(Gilead Science)原本研發用於治療伊波拉病毒的抗病毒藥物「瑞德西韋」(Remdesivir)似乎有治療SARS-CoV-2的潛力,這款藥馬上引發矚目。

我國政府觀察到這趨勢,也持續與美國藥廠吉立亞公司(Gilead Science)溝通,並給予瑞德西韋有條件的藥證,及時造福國人,對於這項藥物的研究進展,臺灣也加入跨國臨床試驗計畫,與國際接軌。國衛院團隊早在2月期間便完成毫克級合成、瑞德西韋結晶化與公克級合成等任務,已有國內藥廠對此成果深感興趣。梁賡義強調,由於這款藥物牽涉到藥廠專利,因此國衛院雖然有能力合成藥物,卻是「備而不用」,主要是讓民眾了解國衛院確實有如此實力,以安定民心。

「以前的研究,都不會白費!」梁賡義指出,對於研究創新藥物或採取老藥新用策略,國衛院團隊向來秉持穩扎穩打的態度,仔細驗證每一步驟,像在SARS疫情時期,已建立多種抑制冠狀病毒的藥物篩檢平臺,並運用這些平臺篩檢出娃兒藤生物鹼與其衍生物可能為廣效型抗冠狀病毒藥物,此刻,過去的研究便發揮效用。當傳出COVID-19疫情,研究團隊也針對娃兒藤生物鹼與其衍生物進行測試,結果顯示,娃兒藤生物鹼與其衍生物或許有治療COVID-19的潛力,他對實驗後續發展深感樂觀。

疫苗研發 四大策略並進
為阻止COVID-19一再肆虐,世人皆引頸期盼疫苗的出現,這部份亦非常具有挑戰性。在今(2020)年1月,國衛院擬定疫苗研發四大策略,胜肽合成疫苗、DNA疫苗、重組病毒疫苗與次單位疫苗都含括其中,同時這也是國際面對未知新興病毒的趨勢。

以胜肽合成疫苗為例,司徒惠康分析,目前作法是從病毒候選株找出20個病毒片段,再經由多層的篩檢,找出最強的免疫抗體,現在以「棘蛋白」(Spike Protein)為研究重點,若把這些抗體注射至實驗小鼠,便可觀察小鼠的抗體免疫反應,再經驗證,便可進一步確認抗體能否保護細胞免受感染。

發展DNA疫苗、重組病毒疫苗與次單位疫苗也是相似過程,像發展DNA疫苗時,研究人員挑出6個病毒DNA基因片段,針對「棘蛋白」基因進行測試。在實驗小鼠接受DNA疫苗後,研究人員仔細觀察小鼠體內抗體是否有效中和病毒。最近幾個月,國衛院團隊正分工合作,緊鑼密鼓地朝疫苗研發之路邁進,期待年底可以達成目標。
研發胜肽合成疫苗,需要經過縝密的觀察、思考與層層測試。
過去的努力 累積今日實力
「在研發上,國衛院扮演跑第一棒的角色,負責整合上游、中游的研究,之後再交棒給業者,讓研究成果可實際應用於臨床。」梁賡義總結道,從這次經驗可知,研發需長期耕耘,也必須從縱觀、宏觀的角度思考,而非只著重眼前成效,今日的成就為過去累積而來,往後面對新的疾病挑戰,今日的研究或許也能提供經驗參考,而研究不僅求快,驗證功夫更是基礎,期盼民眾了解國衛院團隊的研究進展後,對未來更具信心。